2012年美国肝病协会(AASLD)成人肝硬化腹水处理指南：肝硬化腹水患者应避免或慎重使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂。欧洲肝脏研究学会腹水指南(2010EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis)推荐，“它们一般在腹水患者中不应使用”，在少数情况下，当使用这些药物，应密切监测血压和肾功能以避免快速发展为肾功能不全。(Angiotensin-converting enzyme inhibitors, even in low doses, should be avoided in patients with cirrhosis and ascites since they can induce arterial hypotension and renal failure(引起动脉低压、肾衰)(Level A1).)

　　分析原因：

　　一.各指南对ACEI/ARB对肾脏保护作用的阐述：

　　1.2016血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识：

　　国际上多个指南均推荐将ACEI用于无禁忌证的急性冠状动脉综合征(ACS)患者、稳定型冠心病患者以及合并高血压、糖尿病、慢性肾病等疾病的冠心病患者。

　　雷米普利减少冠心病合并糖尿病患者的心血管事件和肾病事件，其获益超过降压带来的获益。

　　ACEI常见不良反应的监测：

　　急性肾损伤：用药最初2个月血尿素氮或肌酐水平可升高，升幅＜ 30%为预期反应，可继续治疗；升幅＞ 30% ~ 50%为异常反应，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除，待肌酐正常后再用。

　　ACEI 禁忌证：血管性水肿、ACEI过敏、妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI绝对禁忌证。血钾＞ 6.0 mmol/L或者血肌酐增幅＞ 50%或＞ 265 μmol/L(3 mg/dl)时应停用ACEI。轻度肾功能不全(肌酐＜ 265 μmol/L)、轻度高钾血症(≤ 6.0 mmol/L)或相对低血压(收缩压＜ 90 mmHg)不是ACEI治疗的禁忌证，但应注意监测肾功能。

　　2.2006血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识：

　　适应症：

　　减少尿蛋白排泄：蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过多种机制如改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果往往更显著，应尽量将尿蛋白减少至正常或最低水平。

　　延缓肾损害进展：ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。AC EI针对上述适应症发挥的疗效，部分为非血压依赖性效应，因此，这两个适应症对无高血压的肾脏病患者也适用。

　　注意事项：

　　1)服用ACEI期间应密切监测Scr及血钾变化。用药头两个月，宜每1-2周检测1次；若无异常变化，以后可酌情延长监测时间。发现Scr或血钾异常增高，需及时处理。

　　2) Scr<265μmol/L(3mg/dl)的肾功能不全患者，可以应用ACEI，但宜选用双通道(肾及肝)排泄药物，并据肾功能不全程度适当减量。Scr > 265μmol/L时，是否仍能应用ACEI认识尚未统一，有资料报道，此时应用(尤其原已用ACEI者继续应用)ACEI仍能有效地延缓肾损害进展，不过，ACEI用量需相应减少，必需高度警惕高钾血症发生。

　　3) 双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI;单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI.但需从最小量用起，并应密切检测血压及Scr变化。

　　4) 脱水患者禁用ACEI。并用利尿剂时，应避免过度利尿脱水导致Scr异常升高。

　　3.2016高血压合理用药指南解读——药物治疗篇：

　　ACEI/ARB是抗高血压药物中真正能够保护及延缓肾脏损害的药物。但需要关注的是，因RAS 阻滞剂对肾小球血流动力学具有明确影响，能够降低肾小球滤过压，肾小球滤过率(GFR)下降，血肌酐和血钾水平升高。因此在肾功能不全严重至一定程度时，RAS阻滞剂的应用可能因为进一步降低GFR 而恶化肾功能，加重肾衰竭，临床评估可能会出现上述情况时，即为RAS阻滞剂在肾功能不全时禁用的截点。因此，在慢性肾功能不全患者中使用ACEI/ARB治疗前应检测血钾、血肌酐以及估算肾小球滤过率(eGFR)，给药应由小剂量开始，在患者可耐受的前提下，逐渐上调至标准剂量。应及时评价疗效并复查血钾、血肌酐与eGFR。若发现血钾升高(＞ 5.5mmol/L)、eGFR降低＞ 30%或血肌酐增高＞ 30%以上，应减少药物剂量并继续监测，必要时停药。

　　同样双侧肾动脉狭窄时，可因应用RAS阻滞剂而导致急性肾缺血，肾小球灌注压不足而引起急性肾损伤，是此类药物的绝对禁忌证。

　　二.ACEI/ARB对肾脏保护作用及肾脏副作用及原因：

　　1.Up to date及相关文献显示ACEI/ARB肾脏相关副作用及原因：

　　UACEI/ARB急性肾衰是由于减少了血管紧张素II的生成导致的，ACEI同时因缓激肽作用加重肾缺血损伤，ARB无增加激肽作用。卡托普利肾病综合征副作用与巯基相关，但因将最大日剂量限制在每天100-150mg而减少了此类情况发生。

　　(Although high-dose captopril therapy was initially associated with a variety of presumed sulfhydryl group-related complications such as rash, neutropenia, taste abnormalities, and even the nephrotic syndrome, these problems have become uncommon since the maximum dose was reduced to 100 to 150 mg/day and particularly since clinicians have begun using other angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors.

　　The side effects that do occur are primarily related directly or indirectly to reduced angiotensin II formation. These include hypotension, acute renal failure, hyperkalemia, and problems during pregnancy ^[[1]]. There are other complications (cough, angioedema, and anaphylactoid reactions) that are thought to be related to increased kinins since ACE is also a kininase. This is an important distinction clinically because the side effects related to reduced angiotensin II, but not those related to kinins, are also seen with the angiotensin II receptor blockers (ARBs).)

　　ACEI/ARB可阻断Ang II作用，因肾小球出球动脉壁上血管紧张素受体亚型1(AT1R)密度显著高于入球动脉，此类药物扩张出球动脉作用强于入球动脉，肾脏血流灌注降低，肾小球滤过率显著下降，血清肌酐增高，幅度可超过30%-50%，同时，ACEI可增加缓激肽、前列腺素水平，缓激肽扩张肾脏动脉，对出球动脉作用强于入球动脉，因此，ACEI降低肾脏血流灌注强度更大；而ARB无增加缓激肽水平的作用，仅通过减少了血管紧张素II的生成，阻断Ang II作用实现。因此，目前认为ACEI较ARB降低肾小球滤过作用明显，血钾增高明显。此种ARF与剂量相关。

　　2.ACEI/ARB对肾脏的保护机制：

　　主要通过血流动力学及非血流动力学两方面，血流动力学：降低系统血压，改善肾小球高压、高灌注；扩张出球动脉，降低肾小球内压，改善肾小球高滤过；非血流动力学：减少蛋白尿及其损害；减轻肾脏炎症状态；抑制肾脏固有细胞增殖、转分化和细胞外基质积聚；保护内皮细胞，改善高凝状态。

　　三.肝硬化特殊环境下ACEI/ARB产生肾损害的原因：

　　严重肝硬化患者低蛋白血症、腹水形成、出血、门脉高压导致门脉所属血管床扩张淤血，应用利尿剂、老年人、腹泻等导致有效循环血容量减少，肾脏灌注减少，属于功能性肾损害。同时，严重肝病或肝硬化及门脉高压致动脉血容量不足，肾脏灌注不足，以及内毒素的拟交感神经作用导致RAS系统保护性激活、作用增强，Ang II水平提高，使肾小动脉收缩，肾皮质血管收缩，以维持有效肾小球滤过压。同时，肾内缩血管物质增多，扩血管物质NO、PGE、激肽减少，导致肾血管收缩加剧，可导致肾病综合征。

　　肝硬化患者应用ACEI/ARB之后，可降低肾小球滤过作用，明显升高血钾。一般ACEI/ARB所致ARF仅为少部分，但肝硬化患者存在低蛋白血症、腹水、出血、应用利尿剂、老年人、腹泻等导致本身血容量减少、应用NSAIDS等原因，有研究显示两组应用ACEI的患者，应用利尿剂组ARF发生率33%，无利尿剂组2.4%。此种ARF可在应用ACEI/ARB24h-数天发生，可有一过性少尿及尿素氮、血肌酐升高(肌酐：尿素氮>1:20)、尿比重增高(>1.02)、尿渗透压增高(>500osm/l)、尿钠减少，可无明显自觉症状，可有一过性低血压或体位性低血压、脉搏细速。

　　四.肝硬化腹水伴高血压患者降压药物选择：

　　2012年美国肝病协会AASLD成人肝硬化腹水处理指南：一项前瞻性研究显示，心得安缩短顽固性腹水患者的生存率，这可能是在血压方面的负性影响，以及顽固性腹水时服用心得安导致腹腔穿刺术诱发循环功能障碍发生率增加。顽固性腹水患者应密切监测血压和肾功能，每例患者必须仔细权衡β-受体阻滞剂的风险和效益比，那些顽固性腹水或那些出现低血压恶化或氮质血症加重的患者，应考虑停用或不启用。

　　2010欧肝会指南指出，α受体阻滞剂哌唑嗪虽然可以降低门脉压，但会减少水、钠排泄，引起水肿、腹水。ACEI/ARB及α受体阻滞剂不适用于肝硬化腹水伴高血压患者降压(Level A1)。

　　(2010 EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis：a1-adrenergic blockers, such as prazosin, should be used with great caution because despite a reduction in portal pressure, they can further impair renal sodium and water retention and cause an increase in ascites and/or edema [51]. Drugs that decrease arterial pressure or renal blood flow such as ACE-inhibitors, angiotensin II antagonists, or a1- adrenergic receptor blockers should generally not be used in patients with ascites because of increased risk of renal impairment (Level A1).)

　　研究发现，钙阻滞剂可促进白蛋白弥散进入血管间隙，改善肝硬化微循环，降低门脉压，同时保护肝细胞，抗脂质过氧化^[[2]]。同时有报道某些钙拮抗剂(硝苯地平等)具有抗肝纤维化的作用^[[3]]。因此，推荐肝硬化腹水伴高血压的降压药物选择钙通道阻滞剂。