众所周知，人体本身具有清除癌变细胞防止肿瘤形成的能力，近期该领域的研究人员对如何启动自然杀伤细胞——NK细胞对抗癌症进行了深入研究。

　　抗肿瘤抗感染的“第一道防线”

　　NK细胞是机体重要的天然免疫细胞，不需要预先刺激即可识别并杀伤肿瘤和病毒感染的细胞,是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。同时又能通过早期分泌多种细胞因子和趋化因子来调节获得性免疫应答，位于抗肿瘤和抗病毒感染的第一道防线。

　　研究发现，NK细胞活性越高，人患感冒的频率越低，患感冒的天数也越少。由于NK细胞与T细胞不同，属于非特异性免疫细胞，它们无需抗原预先致敏，和肿瘤细胞或被病毒感染的细胞初次相遇就可以直接杀伤靶细胞，因此称之为自然杀伤细胞。

　　肝脏——最大的天然免疫功能器官

　　1998年学者们首度从正常肝脏移植标本中发现人肝脏含大量NK细胞，其含量可达肝脏总淋巴细胞的50%以上，其中CD56+CD3-细胞>30%，CD56+CD3+细胞(后称为NKT细胞)>25%，两者总和(2×10⁹，5×10⁹细胞)已远远超出外周血中NK细胞的总数(<1×10⁹细胞)。有趣的是肝脏淋巴细胞中经典的T细胞(αβT细胞)含量大幅下降(从75%到35%)，而γδT细胞大幅升高(3%~10%)。鉴于代表天然免疫系统的NK细胞、NKT细胞和γδT细胞占总淋巴细胞的2/3左右，且肝脏的库普弗细胞总量占机体Mo/Mφ总数的1/2以上，肝脏极有可能是机体最大的专职天然免疫功能的器官。

　　NK细胞杀死靶细胞的方式

　　1.天然细胞毒性：NK细胞活化后翻译穿孔素和颗粒素酶B；穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶B进入靶细胞发挥直接的广谱性杀伤作用。

　　2.抗体依赖性细胞的细胞毒作用(ADCC)：特异性抗体通过其Fc段结合到NK细胞表面的Fc受体上，把NK细胞导向靶细胞，赋予NK细胞特异性，是多种抗癌单克隆抗体的重要作用机理之一。

　　3.NK细胞产生的细胞因子：活化的NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等多种细胞因子，或直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他各类的免疫细胞攻击靶细胞。IFN-γ是最为突出细胞因子，促进NK细胞在肝脏发挥许多功能，如抗病毒、抗肝纤维化、抗再生、抗肿瘤的作用。

　　4.NK细胞介导的靶细胞凋亡：NK细胞表达可以诱导细胞凋亡的蛋白(FasL)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)，可使靶细胞进入程序性凋亡状态。

　　5.破坏或活化肿瘤微血管系统，引起其他效应细胞和淋巴因子渗入到肿瘤组织中，导致肿瘤出血坏死。

　　在抗肝炎、肝癌中的重要作用

　　从人类肝移植的研究结果表明,循环NK细胞前体(最可能来源于骨髓)迁移到肝脏和随后分化成肝脏特异性NK细胞，这群细胞与循环NK细胞有许多不同的特点和功能。例如，与外周NK细胞相比，肝脏NK细胞显示一个更高水平的杀伤活性，表达更高水平的细胞毒性介质，CD69水平显著升高，它是一种急性激活标志，表达了最近激活淋巴细胞是暂时性的。研究表明，健康对照组、慢乙肝组和肝硬化组之间NK细胞数量并无差别，而肝癌组NK细胞活性大幅度下降，且随着肝癌的病程进行，此变化也更为明显，CD4+/CD8+比值与NK细胞活性几乎成正相关，提示肝癌患者外周血中T细胞亚群和NK细胞数量的变化在一定程度上是宿主免疫系统对肿瘤产生的一种特异性反应。

　　NK细胞在一个健康的肝脏表现出更高水平的抗肿瘤的细胞毒性，和比外周NK细胞表达更高水平的细胞毒性介质。健康的肝脏NK细胞可以在慢性肝炎病毒(HCV)感染或IFN-α抗病毒疗法中被进一步激活，在控制病毒性肝炎和肝纤维发生中扮演重要的角色，尽管最近的一项研究表明，肝脏内NK细胞在慢性丙肝病毒感染时细胞毒性功能受损。此外，慢性饮酒与肝脏NK细胞的功能抑制，导致酒精性肝病的发病。

　　鉴于肝脏中的NK细胞在抗病毒、抗纤维化、抗肿瘤反应中的多重作用，NK细胞可以作为治疗肝脏疾病的潜在靶点。

　　(刘辉)