非结合胆红素(unconjugated bilirubin,UCB)是亚铁血红素的最终降解产物，在肝脏中结合后从机体中清除，当UCB清除不充分时，血浆中UCB浓度显著升高，便会诱发脑损伤。UCB具有脂溶性和神经毒性，皮层下区域和结构是当胆红素水平升高时选择性的易受攻击的部位，最初的受累区域是中间基底神经节和丘脑下核，表现为区域的高密度黄染以及在这些区域的神经元损伤，其它受累区域包括小脑，尤其是Purkinje细胞、齿状核、小脑蚓体、第四脑室以及海马。UCB在中枢神经系统的沉积可引起神经细胞损伤，随之发生的神经功能异常可以由可逆转变为不可逆的临床后遗症。不仅高浓度的胆红素是有害的，即使血浆胆红素浓度在中度黄疸水平，在体外长时间接触UCB也会诱发对不同类型细胞的细胞毒性。目前胆红素神经毒性的机制尚不完全清楚，但是其在很多方面对神经细胞的影响已有报道。对于UCB细胞毒性的分子机制的研究，目前多为体外实验，关于神经特异性毒性与突触传递和兴奋性毒素相关已有报道。另外，对已有血脑屏障损伤的动物，外源性的给予UCB可诱发以严重的线粒体功能损害为特点的脑部能量代谢的改变，进而影响细胞内Ca²⁺浓度，Ca²⁺作为细胞内第二信使又会激活蛋白酶系统促使细胞发生凋亡或坏死。另一方面，神经细胞和非神经细胞在体外暴露于病理生理相关浓度的胆红素中均会遭受氧化应激，伴随活性氧自由基的产生的增加与谷胱甘肽依赖性抗氧化细胞功能的降低。因此，UCB引起的神经细胞毒性的关键在于胆红素-细胞膜的相互作用诱发的线粒体损伤以及其导致的氧化磷酸化作用的损害和氧化损伤。

　　另一方面，越来越多的证据提示了炎性反应在很多中枢系统疾病中发挥着潜在作用。神经炎性反应的特点为神经胶质细胞的激活与细胞因子和炎性介质的产生引发的神经损伤。虽然对于高胆红素血症导致的神经病理性改变与炎性反应的直接关系尚无报道，但是对在由轻度发展为重度高胆红素血症的过程中炎性因子的存在和变化，以往文献的描述是一致的。有研究确认了UCB激活了神经胶质细胞，如星形胶质细胞和小神经胶质细胞，并伴有包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α，白介素(interleukin,IL)-1β和IL-6在内的促炎性细胞因子的释放。另有数据显示，主要由星形胶质细胞产生并可刺激促炎性细胞因子表达的S100B蛋白，在黄疸婴儿血清中增加并与UCB诱发的神经毒性高度相关。胆红素的神经毒性表现为通过以上多种机制对神经元造成损伤，超过生理剂量的胆红素会对神经系统特别是脑的结构和功能造成损伤，可使患者产生注意、工作记忆、抽象思维和信息整合等方面认知功能损害。尤其对于手术患者，已有研究观察到黄疸是术后认知功能障碍发生的高危因素。因此针对高胆红素血症患者在围术期精准选择及配伍麻醉药物尽可能改善其认知损害或者不加重其认知损害尤为重要。

　　(赵茗姝供稿)