糖尿病神经病变之盛行率

　　神经病变是糖尿病主要慢性并发症之一，亦为构成糖尿病残障及症状受苦之主要原因之一，其致病之原因与机转在近年研究中有重要进展。盛行率可由初期之7.5%至25年后的50%。

　　糖尿病神经病变之危险因子

　　累积的经验已知糖尿病神经症发生有关的因素为年龄、性别(男)、糖尿病期、高血糖控制不良，以及眼底病变之并存等，而与糖尿病之型别无关。糖尿病期愈久，神经病变机会愈大，而且并无高原现象，以上均符合代谢因素等后天影响，在致病机转中可能扮演重要角色。

　　糖尿病神经病变之分类

　　就侵犯部位分类，则约70%之病人属于“感受--运动--自律混合型神经症”，即既有侵犯属于糖尿病周边神经病变( diabetic peripheral neuropathy, DPN )之感觉神经与运动神经，也侵犯了自律神经系统( diabetic autonomic neuropathy,DAN )。剩下的30%之病人则属于主要侵犯感觉神经系统者，其中又以合并侵犯大小纤维者居多。分别以缺血性与代谢性为主之致病机转，所引起代表性之糖尿病神经症，各为“单一性神经病变”( mononeuropathy )以及“多发性神经病变”( polyneuropathy )。就组织病理分类，则又包括神经原病变，近端神经轴病变，远程神经轴病变，及髓鞘病变等。

　　糖尿病神经病变之致病机转

　　糖尿病神经病变之致病机转有以下假说：

　　1.缺血--即神经血管硬化造成缺血及缺氧，

　　2.肌纤维醇( myoinositol, MI )缺乏，

　　3.各种单醣醇代谢异常物累积( polyol Pathway )，尤其山梨醇( sorbitol )累积引起渗透压改变，

　　4.神经脂质代谢异常，

　　5.低血糖，

　　6.蛋白质糖化( glycation of protein )等。

　　有证据显示各现象并不互相排斥，除缺血性机转属于糖尿病微血管病变外，其他现象多可由高血糖引起之一连串效应解释，统归于代谢因素。

　　近年在糖尿病动物神经生化学研究有重大进展，如醛醣还原醆( aldosereductase, AR )及其抑制剂( ARI )之研究，山梨醇堆积，肌纤维醇缺乏，钠/钾离子ATPase活性下降，以及蛋白质激醆C( potein kinase C, PKC )活性下降等。其病理变化显然与长期高血糖有密切关系，开始时有神经节旁水肿( paranodal swelling )，即会影响节间功能，时间久后可造成神经节附近之髓鞘与轴剥离( axoglial dysjunction )，即Ranvier节破坏，而严重影响电讯与介质之传导。此种病理在人体与动物是一样的，早期使用ARI可以降低山梨醇，虽然未改变血糖，仍可预防病变发生，甚至使病变回复正常。当然，使血糖正常亦可达到同样目的，但若晚期已至较严重程度时，则已形成不可逆病变。测定红血球山梨醇之含量若可普遍化，则不但可用作血糖指标，亦可作为并发症之指标，更可以作为用ARI治疗并发症效果追踪之指标。 ARI在人体临床试验正方兴未艾，测试中的种类亦多，使用最长久之报告为一年左右，其效果则并不十分一致，一般而言疗效尚有待大规模临床试验来进一步观察。由以上之进展，再回头检定人体糖尿病神经病变之病理变化时，发现年龄扮演极重要之角色。例如早期IDDM病患之神经病变，较类似动物模式之神经病变；但在较老年之IDDM与大部份NIDDM病患之神经病变，则较多有“多病灶性神经病理病变” ( multifocal neuropathology )，后者同时发现，神经微血管有广泛性之糖尿病变( microangiopathy )或血管硬化。因此，目前在人体糖尿病神经病变之自然病史与致病机转上，可能之假说如下：在代谢因素之长期进行中(山梨醇不断堆积等)，糖尿病微血管病变与动脉硬化亦持续加速进行，晚期更加上代谢因素中形成之不可逆糖化蛋白质( advanced glycation product, AGE )堆积，终导致多样化之病理变化，与临床上难以治疗之严重神经病变。就临床而言，神经病变显然具有异质特性，此点甚重要，文献上不断有广泛部位的、不同部位的神经侵犯报告，较显著的例子，如动眼神经病变，突然发生，却可能在2-3月内恢复；又如一类较急性发作，具痛感之神经病变，可能在一年内缓解；但其他神经病变则较慢性发作，持久而缓慢进行，甚少改善，类此必然经由不同致病机转，仍有待进一步研究了解。

　　糖尿病神经病变之检查

　　人体神经病变之定量测定及检查，己有许多可靠方法，但其缺点有变异性大、重复性低、及与临床相关性仍不理想等。评估周边神经功能方法包括

　　1.电生理检查，如感觉与运动神经传导速度( nerve conduction velocity, NCV )，重复性最高，但与临床相关性低。

　　2.振动感受阈( vibration perception threshold, VPT )，代表大纤维感觉神经，与糖尿病足部溃疡发生率有密切关系。

　　3.温差试验( thermal discrimination test, TDT )，测试小纤维感受神经，与痛感之神经病变有关。

　　在自律神经病变定量诊断方面，则已有简单可靠，且重复性高之方法，包括以心跳变异与血压改变为主之“心脏血管反射试验”( cardiovascular reflex test,CVR )，以及测量表皮微循环反射试验(microvascular reflex test, MVR)等。最近利用复式动作电位反应，尤其是内侧跖部感觉动作电位( medial plantar sensory action potential, MPSAP )极受重视，可能早期诊断糖尿病神经病变，及做为治疗之指标，值得注意其将来之发展与应用。糖尿病足部问题，是一重要且特别的并发症，因素包括血管病变引起之缺血问题、神经病变，以及外伤与细菌感染等。糖尿病人之皮下氧压较正常人高( transcutaneous oxygen tension )，但对刺激之反应则较差，表示血管收缩张力异常，该缩未缩，该张又不能更张。此点极有临床意义，例如足部对压力后之反射性充血反应亦大为减弱，此点可用雷射都卜勒仪( laser doppler flowmeter, LDF )简易的侦测出来。因此，长时间站立，很可能影响足部高压处之血流，而使局部组织受损。足部皮肤之营养受损亦是一事实，神经性血管反应不良是原因之一，因为负责痛觉之无髓鞘C神经纤维，可控制痛觉及发炎反应，临床上可皮下注射10%乙酰胆碱( acetylcholine )，来引起神经轴反射性血管扩张，由之代表表皮微血管循环，对外来刺激之神经性血管反应潜能。以上不仅提高糖尿病神经病变之早期诊断，且对预防足部问题之发生，有重要意义。

　　糖尿病神经病变之治疗

　　目前临床糖尿病神经病变之治疗，仍未有实际有效方法。在理想上，针对已知致病机转之治疗方法，应包括如下：

　　1.良好控制血糖，

　　2.补充MI，

　　3.使用ARI以降低山梨醇，

　　4.使用PKC类似剂，

　　5.使用蛋白糖化之抑制物，如aminoguanidine，

　　6.改善神经之微血管循环等。

　　大家已有共识，治疗糖尿病神经病变之最基本且有效方法，就是良好控制血糖。用胰岛素积极治疗( intensive insulin therapy, IIT )以达到严格控制血糖( tight control )，虽然最理想，但一来需良好之训练，二来必须小心预防低血糖之发生，因为就神经而言，低血糖的伤害，并不下于高血糖。至于“甲基B12”( methylcobal )，r-linolenic acid (GLA)以及神经鞘营养素ganglioside等，仍有疗效之报告。有关特异治疗方面，多半是症状方面，及自律神经症方面。除药物外，医师之另一重要责任，在尽量不使病况恶化，以及对预后有所警觉并采取必要措施。例如，在DPN方面，足部之保养；在DAN方面，呼吸衰竭、低血糖无自觉症(hypoglycemia unawareness)、无痛性心肌梗塞之诊断、神经性膀胱症之处理、以及环境极端寒热之保养等，均需有所注意，常可预防一些不必要的残障后果。

　　参考文献

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　　3. Greene DA, Latimer SA, Sima AAF. Sorbitol phosphoinositides and sodiumpotassium ATPase in the pathogenesis of diabetic complications. N Engl J Med,316:599, 1987.

　　4. Greene DA, Latimer SA, Sima AAF. Pathogenesis and prevention of diabeticneuropathy. Diabetes/Metab Rev. 4:201,1988.